Stuart ezúttal keresztül-kasul beutazza a New York-i metropoliszt, hogy mogorva társával, Hómanccsal egy új barát, Margalo megsegítésére siessenek, akit a gonosz Sólyom fenyeget. Mindeközben ott állnak mögötte régi ismerõseink, a Little család, vagyis Mrs. Little, Mr. Little, a kis George és Monty. Két év telt el, mióta utoljára találkozhattunk a Little családdal s bizony sok víz lefolyt azóta a Hudson folyón. Stuart szépen beilleszkedett új családjába: iskolába jár, méghozzá saját autóján, szabadidejében pedig repülõgépmodelleket épít, és az iskolai focicsapat büszke tagja. Remekül megértik egymást bátyjával, George-dzsal és új hugicájukkal, Martha babával. Még Hómancs, a család nehéz természetû kandúrja is hozzászokott a rágcsáló jelenlétéhez. Úgy tûnik, a Little család életének tiszta egét nem csúfítják viharfellegek. Stuart életébõl mégis hiányzik valami: egy igaz barát; valaki, aki olyan, mint õ. Egy nap, az iskolából hazamenet Stuart éles sikolyra lesz figyelmes, s csakhamar egy sérült kismadár landol autójának hátsó ülésén. Miután visszanyerte eszméletét, a titokzatos szárnyas bemutatkozik. Margalónak hívják, s félelemtõl remegõ hangon meséli, miként fenyegette meg Sólyom, a félelmetes maffiavezér, aki rettegésben tartja a Manhattant lakó lényeket. Amikor Stuart meghallja, hogy Margalónak nincs hova mennie, ragaszkodik hozzá, hogy a madárka költözzön be a Little család fészkébe. Szerencsére Mr. és Mrs. Little sem gördítenek akadályt a madárka beköltözése elé, sõt – Hómancs kifejezett rosszallása ellenére – biztosítják õt, hogy addig maradhat, amíg akar. Stuart persze le sem tagadhatná, hogy azonnal megígézte a bájos kismadár, s talán még inkább vonzzák az új jövevény által ígért új kalandok. Margalo azonban mély titkot rejt magában. Miután titkozatos körülmények között eltûnik, Stuart Hómancs társaságában útra kel, hogy egy sor hajmeresztõ és szívszorító kalandon át megtalálja õt és megoldja a rejtélyt. A rettenthetetlen, ámde szokatlan páros persze nem is sejti, mibe vágott bele, csak annyit tudnak: be kell jutniuk Sólyom tanyájára, hogy visszahozzák Margalót. Mindez pedig nem könnyû feladat egy kisegér számára, akinek bár aranyból van a szíve, a dolgát tovább nehezíti egy elkényeztetett sziámi macska. De amint Stuart mondja: „Ha Stuart Little barátja vagy, az élet a cimborád.”